最令人气愤的是，周作人对于兄长的过世竟然不闻不问，不仅没有亲送兄长最后一程，甚至就连追悼会都没有参加。1937年，在七七事变发生后，全面抗战由此开始。北平沦陷以前，绝大多数的爱国文人都选择南下，但周作人却悄悄地留了下来。起初，周作人还算保留了些许的文人骨气，没有向日本和伪政府投降。不过，随着生活度日的异常困难，他微薄的些许收入根本无法支撑，而衣食无忧惯了的他和妻子自然受不了这样的贫穷日子。
1938年2月9日，周作人第一次不顾廉耻，出席了日伪召开的“更生中国文化建设座谈会”，公开为日本的侵略行径站台。消息传开后，曾经的朋友和学生都纷纷写信，劝他早日离开北平南下。远在伦敦的胡适也以“藏晖”为化名，写了一首《寄给北平的一个朋友》，委婉地劝他在大是大非问题上不可糊涂，要“识得轻重缓急”。对此，周作人也回赠了一首《苦住庵吟》:我谢谢你很厚的情意，可惜我行脚却不能做到，并不是出了家特地忙，因为庵里住的好些老小。
这首打油诗很好理解，大致意思就是，我周作人也想离开北平，可是眼下的情形实在是没办法，这里的一家老小都还指望着我来养活。很明显，周作人在当时，已经下定决心要成为一个文化汉奸了。1939年1月12日，周作人担任了北大图书馆的馆长，接受了日伪提供的第一个职位。一旦迈出了第一步，后面的腿就收不回来了，后面的脸也要不回来了，他痛痛快快地接连担任了各类汉奸的职务。
到了1941年时，他索性接受了汪伪政府的委任状，正式出任了华北政务委员会委员兼教育总署督办。从此开始，周作人利用自己的影响力积极为日本侵华卖力吆喝，积极充当起了汉奸的角色。日本投降后，周作人被国民政府以汉奸罪进行了逮捕。在好友胡适等人的连番运作下，他没有遭到枪毙，但还是被判处了十年的有期徒刑。随着三大战役的结束，蒋介石的主力嫡系已经损耗殆尽，遭到了桂系的强势挑战。
他下野后，副总统李宗仁代行总统职权，为了营造不同于以往的开明和自由氛围，下令特赦释放了一批政治犯，其中就包括周作人。到了全国解放的前夕，周作人也曾试图前往台湾。但是，不知出于何种原因，他最终没能成行，只得提心吊胆地留在了大陆。1949年8月，周作人从上海回到北平定居，立即就给周总理写信进行忏悔。此事被毛主席得知，他只是淡淡地表示:文化汉奸嘛，又没有杀人放火。
现在懂古希腊文的人不多了，养起来，让他做翻译工作，以后出版。就这样，周作人得到了重新工作的机会，继续文学创作和翻译外文，进入了北京人民出版社工作。不过，毕竟背负着汉奸的骂名，他在相当长的时间里都过着隐士一般的生活。贫贱夫妻百事哀，在周作人承受着思想上巨大负担的同时，因为生活上的清贫，他与日本妻子羽太信子的感情也遭遇了严重危机。
据他1960年7月1的日记中记载:拟工作因不快而止，似病又发作也。其中的“似病又发作”，是指羽太信子经常性的争吵甚至是暴怒，搞得周作人彻底的精疲力尽。而这种状态，一直持续到1962年4月羽太信子去世，才算是告以终结。羽太信子去世后，周作人虽然减少了许多的烦恼，但也体会到了越来越强烈的孤独。为了排遣寂寞，他偶尔会写写画画，但由于当时所处的环境和他自身的历史问题，这些作品从来都没有公开发行出版过。
随着那场影响深远的大运动开始，几乎已经被人遗忘的周作人又一次被置身于漩涡当中。由于曾经在伪政府中任职，他的确担任过不光彩的汉奸角色，被进行批判本也是罪有应得。1967年，已经进入耄耋之年的周作人因病过世了，享年八十二岁。作为有历史污点的人，他的死基本上没有泛起太大的涟漪，除了最亲近的家人外并没有任何人参加。
甚至于，就连亲侄子周海婴（鲁迅之子）也没有原谅他，并且还拒绝参加追悼会。或许，周作人在离世前已经看开一切，故而就下了一封遗嘱:余今年已满八十岁，死无遗恨，姑留一言，以为身后治事之指针尔。死后即付火葬，或循例骨灰亦随便埋却。人死声销迹灭，最是理想。周作人的一生，可以说是非常复杂和矛盾的。他曾经是新文化运动的旗手，为了唤醒民众而大声疾呼过；他曾经是数典忘祖的汉奸，为了偷生苟活而屈膝谄媚。
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