即使信王在天启六年（1626年）举行了大婚、按制将要外出就藩时，明熹宗在张皇后的强烈请求下，还是让信王暂时留在了京师，以“稳固国本、安定社稷”。明熹宗的意思是等自己再诞育皇子、大明国本稳固之后，再安排弟弟出外就藩。天启七年（1627年）五月，因为迟迟没有再诞育皇嗣，国本未固，心绪低落烦躁的明熹宗在内臣的劝说下，准备去西苑乘船游玩，以舒缓焦虑的心情。
但在乘船游玩时，明熹宗不慎落水，导致不洁净的湖水侵入肺腑，就此落下了病根，此后的身体状况每况愈下。之后，病急乱投医的明熹宗未经辨别，就相信了朝臣所献的“灵露饮”（蒸米时的蒸汽），天天饮用以求治好病。但明熹宗饮用“灵露饮”后，病情依旧，身体却逐渐水肿、呼吸急促，最终导致病危。天启七年（1627年）八月十二，明熹宗心中清楚自己恐怕是不能痊愈了，于是坚持着起身驾临乾清宫，召集诸臣觐见，并急召弟弟信王入宫。
当着诸臣的面，明熹宗勉励信王说：“弟弟将来，一定要做尧舜一样的君主！”明确表示了将要把大统交给信王承袭。年轻的信王朱由检面对着皇兄痛哭流涕、口不能言，很久之后，才依依不舍地告别皇兄，离开皇宫。天启七年（1627年）八月二十二，明熹宗朱由校终告不治，驾崩于皇宫乾清宫，年二十三。八月二十四，信王朱由检在兄长的灵柩前举行了即位大典，以明年为“崇祯元年”。
朱由检即大明第十六代皇帝——明思宗崇祯帝；这一年，他还不满十八岁。崇祯帝刚刚继位，就对深受明熹宗宠幸的魏忠贤阉党集团发动打击，短短三个月 间，就将把持朝政四年之久的魏氏集团一举铲除，皇权被紧紧控制在自己手中。不过，此后信心过头的崇祯帝听信东林党文官的一面之词，将朝政大权悉数交给了东林党为首的文官集团，又荒废了具有监督权的厂卫系统，大明朝堂因此失去了权力平衡点和制约手段，文官集团由此开始坐大、且没有了监督和制衡的对手。
东林文官集团在彻底掌握朝廷治权后（道统在皇帝本身），不断谋取私利、打击政敌、排挤非东林出身官员，大明的政局逐渐恶化腐败，中枢机构争权夺利、政令紊乱、效率愈发低下。崇祯帝本人因为太年轻、过于自信、偏激拗执、刚愎严苛，对文武诸臣极度不信任，因此执政思想朝令夕改、举措失当，致使大明朝政废弛、文恬武嬉、法令败坏，国家基础遭受极大的损害。
而同一时期，天灾也层出不穷、来势汹汹，普通民众的生活负担严重到了无法承受地步，自崇祯元年（1628年）开始，自陕北爆发的农民起义在随后十余年间几乎蔓延到全国，给大明王朝带来了毁灭性的打击。与此同时，兴起于辽东地区的后金政权也在羽翼丰满后，多次毁边墙入寇大明，劫掠破坏北直隶、山东各地，更是让大明的国势雪上加霜。
在这种内外交困的窘迫局面下，大明江山处处漏风、步步踉跄，从崇祯帝的手中无可奈何地滑向灭顶之灾。崇祯十七年（1644年）三月，纵横北方及中原地区十多年的农民军首领李自成，在早就攻克并稳固了统治的陕西西安正式建立“大顺”王朝，并于原明秦王府中登基称帝，改元永昌。随后，大顺皇帝李自成发布了“讨明檄”，亲自率大军东进伐明，直驱京师而来。
三月十五，大顺军队在攻克了大同、宣府、太原等地后，越过居庸关，抵达京师城下，将京师团团围住，随即攻城。崇祯十七年（1644年）三月十九，京师内外城均告破，李自成在文武官员及军队的簇拥下，从德胜门进城，入皇宫。与此同时，无处可逃的崇祯帝，在绝望之中将三位皇子遣送到各自外家暂避、又将皇嫂、皇后、贵妃、公主等女眷获劝自尽，或亲自斩杀，以免落入敌手。
然后，崇祯帝在最后随侍在身边的心腹太监王承恩陪伴下，登上皇宫北门的万岁山，于寿皇殿外的歪脖子柳树下自缢身亡，大明中枢政权至此宣告覆灭，明朝在淮河以北、湖广以西的统治，也不复存在。崇祯帝殉国后，他的三位皇子：皇太子朱慈烺、定王朱慈炯、永王朱慈炤没有如同他所期望的那样能够脱离险地，而是被别有用心的人挟持，献给了刚刚入城的大顺皇帝李自成。
李自成对三位皇子还算仁厚，并没有羞辱和加害他们，而是妥善照顾，并封朱慈烺为“宋王”，朱慈炯为“定安公”，朱慈炤为“永平公”。当然，三位皇子实际上还是被软禁看守，失去了自由。虽然大明京师失陷于农民起义军，崇祯帝也自尽殉国了，但淮河、湖广以南的大部分南方区域，尤其是南直隶、江浙、闽粤等地，依旧控制在以留都南京为统治中心的明朝南方文武官员手中。
